Tuberculoza

           

Continut

  • DEFINITIE
  • ISTORIC
  • EPIDEMIOLOGIE
  • ETIOPATOGENIE
  • FACTORII FAVORIZANŢI AI TUBERCULOZEI (INFECŢIE ŞI IMBOLNĂVIRE)
  • DIAGNOSTIC
    • DIAGNOSTIC ETIOLOGIC
    • METODE DE DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIC AL TBC
      • Examenul microscopic
      • Examenul bacteriologic
      • Inocularea la animate de experienta
    • RADIOLOGIA TUBERCULOZEI
    • BIOLOGIC
  • CLINICA TUBERCULOZEI
    • Forme clinice
      • Pleurezia sero-fibrinoasa tuberculoasa
      • Tuberculoza miliara
      • Asocieri agravante ale tuberculozei
  • TRATAMENTUL TUBERCULOZEI PULMONARE
    • Tratamentul medicamentos antituberculos
  • Profilaxia tuberculozei
    • Profilaxia primara
    • Profilaxia secundara
  • Bibliografie selectiva

DEFINITIE

Tuberculoza (TBC) este o boala infecto-contagioasa cu caracter cronic care in absenta tratamentului evolueaza in pusee, cu consecinte din ce in ce mai severe, pana la deces Agentul etiologic face parte din familia Mycobacteriacee, grupul micobacteriilor patogene (Mycobacterium tuberculosis de tip uman sau bacilul Koch, Mycobacterium bovis si Mycobacterium africanum).

ISTORIC

Conform studiilor pe fosile, infectia tuberculoasa a aparut la Hommo sapiens in neolitic, odata cu sfarsitul ultimei glaciatiuni, in momentul trecerii de la stilul de viata seminomad - de vanatori-culegatori, la o societate de agricultori si crescatori de animale. In acel moment, coabitarea stransa cu acestea a permis trecerea tuberculozei bovine la om, cu selectarea in timp unei specii noi de Mycobacterii, specifice omului, Mycobacterium tuberculosis de tip uman. Studiile genetice confirma filiatia intre Mycobacterium bovis si bacilul Koch.

Trecerea la civilizatia de tip citadin a creat conditii optime pentru dezvoltarea fenomenului epidemic Amplitudinea endemiei a depins dintotdeauna de nivelul de civilizatie (bunastare, existenta sistemului sanitar public, stabilitate sociala).

Infectia tuberculoasa pare sa fi evoluat endemic de-a lungul timpului, cu frecvente varfuri epidemice, urmand indeaproape expansiunea (colonizari, migratii) populatiilor din Lumea veche, devenind pandemie. O denumire, actualmente desueta, este de "ciuma alba".

In teritoriile "nou cucerite" primul fenomen consta intr-un val epidemic foarte amplu, care (impreuna cu alte boli epidemice ale Lumii vechi - variola, rujeola, varicela) ducea la o decimare rapida a populatiei indigene, in final, prin selectarea indivizilor mai rezistenti si amestecarea cu colonistii europeni, s-a ajuns la profilul european de endemie.

Numele de Tuberculoza provine din aspectul de tuberculi al leziunilor pulmonare descoperite la autopsie.

Agentul patogen a fost identificat in 1882 de Robert Koch, iar in 1896 Lehman si Newmann au definit familia careia ii apartine ca Mycobacteriaceae (datorita aspectului de pelicula de mucegai pe care il capata cultura de Mycobacterium tuberculosis la suprafata unui mediu nutritiv lichid - in greaca Myces = ciuperca, mucegai, iar bacterion = bastonas).

EPIDEMIOLOGIE

Tuberculoza tinde sa redevina cea mai importanta boala infecto-contagioasa din lume, atat datorita incidentei in continua crestere (anual se inregistreaza la nivel mondial mai mult de 10 milioane cazuri noi) dar si mortalitatii deosebite (mai mult de 3 milioane anual) cu toate ca boala beneficiaza de un tratament teoretic eficient. Desi intr-o serie de tari cu standard de viata ridicat incidenta tuberculozei pare sa fie intr-o continua si stabiia scadere, o serie de fenomene readuc problema tuberculozei in prim-plan. In primul rand, aparitia si dezvoltarea in ultimii 20 de ani a pandemiei de infectie HIV/SIDA (TBC este cea mai frecventa infectie oportunista in SIDA), a dus la aparitia unui numar crescut de susceptibili de infectare, in final ridicand numarul de surse de infectie, adica expunerea populatiei generale la Mycobacterium tuberculosis. In al doilea rand, aparitia, in special in fostele tari comuniste (cel mai mult in Rusia si statele CSI) a fenomenului de tuberculoza multidrog rezistenta (rezistenta tulpinii izolate la cel putin 2 medicamente antituberculoase majore) sau Multiple-Drug-Resistant Tuberculosis (MDR-Tb), si raspandirea infectarii cu astfel de tulpini prin al treilea fenomen, anume cresterea exploziva a emigratiei (caderea Cortinei de fier, pauperizarea populatiei in cursul tranzitiei, razboaie si conflicte intereinice regionale), intoarce practic in timp terapia tuberculozei in era pre-antibiotica (de la introducerea Rifampicinei in tratamentul TBC in deceniul VII al secolului XX, nu s-a mai descoperit nici un alt medicament antituberculos major, ci numai medicamente de rezerva, zise minore, mai putin eficiente, mai toxice, cu efecte secundare mai frecvente, si mai scumpe, principalul motiv fiind lipsa de interes a companiilor farmaceutice in investitiile pentru cercetarea tratamentului unei boli aflate aparent sub control).

In Romania, de la introducerea tratamentului sistematic cu medicamente eficiente in 1950, tuberculoza a inregistrat un declin constant pana in 1980. Dupa o perioada de relativa stabilitate intre anii 1981 si 1988, se constata o crestere continua a incidentei de la an la an (tabelul 1). La ora acesta, Romania se gaseste pe primul loc ca incidenta din Europa "traditionala” (republicile foste sovietice din Asia centrala au o incidenta mai mare), in fapt nivelul este de tip "subsaharian" (tabelul 2.). Prin implementarea la toate nivelurile a sistemului de diagnosticare, raportare si tratament cuprins in Programul National de Control al Tuberculozei elaborat in colaborare cu Organizatia Mondiala a Sanatatii, bazat pe strategia DOTS (Directly Observed Treatment), se spera ca, dupa o noua crestere, datorata ameliorarii diagnosticului, incidenta sa ramana stationara, ca prim semn al redobandirii controlului. Acest obiectiv pare sa fi fost atins in 2002-2003 (tabelul 3.). Totalul numarului de cazuri a fost in 2002 de 30.984, in 2003 29.470, dintre care 26.567 cazuri noi in 2002 (25.245 in 2003) si 4.417 recidive in 2002 (4.225 in 2003).

ETIOPATOGENIE

Ordinul Actinomicetales cuprinde alaturi de familia Mycobacteriaceae si familiile Nocardiaceae, Actinomycetaceae, Thermoactinomycetaceae, Thermomonosporaceae si Streptomycetaceae. In cadrul familiei Mycobacteriaceae se regaseste un singur gen, genul Mycobacteria care cuprinde doua subgenuri: cu crestere rapida si cu crestere lenta. S-au descris peste 50 de specii de micobacterii, unele (cu crestere lenta) strict patogene pentru om (grupul tuberculosis din care face parte si bacilul Koch) si pentru unele specii animale, oportuniste (denumite atipice) si strict saprofite (cele mai multe cu crestere rapida).

Speciile de micobacterii au in comun o serie de caractere definitorii: sunt bacili slab Gram (+) subtiri, imobili, nesporulati si neincapsulati, aerobi, cu multiplicare lenta si poseda caracterul de acid-alcoolo-rezistenta (tradusa prin relativa rezistenta la decolorare cu amestec de acid cu alcool, dupa o colorare prealabila).

Tabelul 1

Incidenta tuberculozei in Romania in perioada 1972-1999


Tabelul 2

Incidenta tuberculozei in cateva tari din Europa centrala si de Est - 1997


Tabelul 3. Incidenta tuberculozei in perioada 2002-2004

2002

2003

Cazuri noi

121,9/100.000

116,2/100.000

Recidive

20,3/100.000

19,4/100.000

Global

142,2/100.000

135,6/100.000

Din punct de vedere al comportamentului cromatic al coloniilor fata de lumina, micobacteriile se impart in fotocromogene (incolore la intuneric, se coloreaza la expunerea la lumina), scotocromogene (colonii colorate indiferent de expunerea la radiatia luminoasa) si necromogene (incolore indiferent de conditiile de cultivare); speciile strict patogene pentru om sunt necromogene.

  • 1. Subgenul micobacterii cu crestere lenta (colonii dupa 14-30 zile; timp de generatie 14-24 de ore); specii strict patogene la om.
    • a. Complexul Mycobacterium tuberculosis cu (sub)speciile:
      • Mycobacterium tuberculosis (Koch, 1882)
      • Mycobacterium bovis
      • Mycobacterium africanum
    • b. Mycobacterium laprae (Hansen, 1874)
      • Specii facultativ patogene la om, (oportuniste) si/sau saprofite
      • Fotocromogene: Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium asiaticum
      • Scotocromogene: Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium szulgai
      • Necromogene: Complexul MAI (Mycobacterium avium - Mycobacterium intracelulare), Mycobacterium ulcerans,
      • Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium xenopi s.a.
  • 2. Subgenul micobacterii cu crestere rapida (colonii la 5-7 zile; timp de generatie 4-5 ore)
    • Grup I non-cromogen: Mycobacterium fortuitium, Mycobacterium chelonei
    • Grup II termofil: Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium philei
    • Grup III scotocromogen
    • Grup IV Altele: Mycobacterium vaccae s.a

Micobacteriile sunt bacili de aproximativ 3-10 pm lungime si 0,3-0,6 pm latime (dimensiunile si forma variaza foarte mult functie de conditiile de cultivare, de existenta unui tratament antituberculos in cazul examinarii unui produs patologic). Gruparea bacililor in colonii se face in mici gramezi (dispunere laxa, asemenea unor busteni intr-o gireada). cu exceptia bacilul Koch care are o dispunere particulara in "corzi" sau benzi serpuitoare.

Clasic, micobacteriile se compun din protoplast si peretele celular. Protoplastul cuprinde citoplasma (contine granule electronodense - polifosfati - si vacuole translucide - lipide), corpul nuclear (fara membrana) si membrana citoplasmatica (separa citoplasma de peretele celular). "Mapping"-ul genomului micobacterian a aratat existenta unor fragmente (gene) comune tuturor speciilor genului, unor fragmente specifice de grup (grupul tuberculosis, atipici sau saprofiti), gene definitorii de specie sau de tulpina.

Peretele celular micobacterian este cel mai complex descris pana in prezent, fiind compus din 3 straturi: intern, mijlociu si extern. Stratul intern este constituit din mureina (macromolecule de peptidoglican dispuse in retea) si confera celulei forma si rezistenta. Stratul mijlociu contine arabinogalactan de ale carui molecule se leaga o retea densa de molecule de acizi micolici, de care la randul lor se leaga lipide continand dizaharidul trehaloza (sulfolipide - acid micoseric + trehaloza - si cord factor -dimicolat trehaloza). Acest strat confera acid-alcoolo-rezistenta. Stratul extern este compus din numeroase molecule lipidice denumite micozide, specifice de specie sau chiar de tulpina, cu numeroase roluri (morfologia coloniilor, locus de fixare pentru bacteriofagi, rezistenta la enzimele lizozomale ale celulelor fagice in cazul micobacteriilor patogene utilizatoare de parazitism intracelular).

Micobacteriile patogene (pentru om sau alte specii animale) prezinta caracterul de dublu parazitism: intracelular (practic nu se multiplica decat intracelular sau in cazeumul foarte proaspat - medii foarte acide) si de specie (multiplicarea se realizeaza optim doar in conditii asemanatoare celor intalnite in organismul specific parazitat). De exemplu, micobacteriile apartinand complexului MAI (avium - intra-celularae) cresc optim la 41 grade Celsius, Mycobacterium tuberculosis de tip bovin se multiplica cel mai bine in conditii de microaerofilie (determina rar infectii respiratorii la bovine). N.B transmiterea infectiei prin lapte necesita afectare tuberculoasa mamara; bacilul Koch are cresterea optima la 37 grade Celsius si intr-o atmosfera mai bogata in bioxid de carbon (compozitie gazoasa intalnita la nivel alveolar), iar Mycobacterium leprae nu se multiplica in afara corpului uman (nu s-a reusit multiplicarea lui nici pe culturi celulare).

Mycobacterium tuberculosis este foarte sensibil la radiatia ultravioleta, inclusiv cea naturala si la solventi liposolubili.

Sursa naturala de infectie o constituie in majoritatea cazurilor pacientul bolnav -rezervor uman (TBC pulmonar pozitiv la examenul microscopic direct - inalt eliminatoare de bacili - sau TBC extrapulmonar "deschis" - TBC renal sau ganglionar fistulizat la piele), sau animalul bolnav (sursa de importanta din ce in ce mai mica, atat prin control veterinar, cat si prin prelucrarea produselor animale - pasteurizarea laptelui). Calea de transmitere este, in imensa majoritate a cazurilor, aeriana (alte cai de transmitere: digestiva, inoculare directa conjuctivala, foarte rar sexuala).

Vehicularea infectiei se face prin picaturile Pflugge, din care prin uscare rezulta nucleosoll (droplet nucleus), care sunt particule fine, cu diametrul mai mic de 10 pm, ceea ce le permite sa pluteasca in atmosfera timp indelungat. Prin uscarea lor rezulta praful bacilifer, care, odata inhalat, pentru a realiza infectia, trebuie sa ajunga la nivelul alveolelor pulmonare, oriunde s-ar depune in alta parte la nivelul mucoasei respiratorii fiind epurate de clearance-ul muco-ciliar. In cazul tuberculozei cantitatea minima infectanta este de un bacil.

Cel mai frecvent, aspirarea particulei infectante se face in jumatatea inferioara a campurilor pulmonare, in zonele mai bine ventilate.

La nivel alveolar, particula infectanta este fagocitata de macrofagele locale, realizandu-se un fagozom, din care prin cuplare cu un lizozom rezulta un fago-lizozom, in interiorul caruia enzimele lizozomale incearca digerarea particulei. Macrofagele "de repaus" (neactivate) nu poseda echipamentul enzimatic necesar distrugerii peretelui micobacterian, in consecinta prin diviziune se distruge fagolizozomul, cu eliberarea de enzime proteolitice in citoplasma, initiind autodigestia celulara (balonizare, distrofie tulbure, in final moartea celulei). Macrofagele elibereaza diferite citokine (interleu-kine IL-2, IL-6, IL-8, produsi de degradare ai acidului arahidonic, fie pe calea lipooxigenazei, fie pe calea ciclooxigenazei - TNF-a sau casectina, proteine vasoactive), in acest mod se elibereaza un numar sporit de bacili, care la randul lor vor fi fagocitati de alte macrofage, chemate de factorii eliberati de moartea celulara. Nici PMN-urile, sosite in mare aflux, nu pot digera bacilii. Alaturi de celulele fage vor apare prin chemotactism diferite subpopulatii limfocitare (mai ales L T4), constituindu-se treptat un focar pneumonic (afectul primar), care creste continuu in aceasta fereastra imunologica. O parte din celulele care au fagocitat bacili tree inapoi prin capilarele limfatice catre statiile limfatice loco-regionale (ganglionii hilari si mediastinali ipsilaterali), de unde prin canalul, respectiv ductul toracic, tree in circulatia venoasa cava superioara. Pe aceasta cale apare o diseminarea hematogena sistemica, in cursul careia apar diseminari in toate organele.

Aceasta situatie dureaza aproximativ 6-8 saptamani, pana m momentul in care macrofagele (care au capacitatea de a pastra epitopii semnificativi in cursul digestiei structurilor straine) reusesc sa prezinte la suprafata membranei celulare, in asociere cu componentele complexului major de histocompatibilitate, antigenele semnificative catre o clona de limfocite T4 fara memorie, acestea capatand memorie antituberculoasa. Prin eliberarea de interleukine (IL-2) si interferon y, se activeaza macrofagele, care ajung sa exprime un bogat echipament enzimatic litic, capabil sa distruga peretele micobacterian. Afluxul celular loco-regional mult sporit se traduce prin limfangita intre focarul primar si ganglionii hilio-mediastinali, care se hipertrofiaza, rezultand complexul primar tuberculos (afect primar, limfangita, adenopatie hilara sau mediastinala).

Caracterul histologic al leziunilor se transforma din afectare de tip pneumonic (spatii alveolare umplute cu exsudat fibrinos, cu celularitate diversa reactiva si un continut mare de bacili), in focare cu bogata celularitate mononucleara (macrofage si limfocite), cu tendinta de izolare prin celule epitelioide (macrofage activate implicate intr-un intens proces de sinteza, cu important rol bactericid si bacteriostatic) si cu numeroase celule Langhans (celule multinucleate rezultate din contopirea mai multor macrofage, cu nuclei dispusi In coroana la periferie, au semnificatie de proces inflamator cronic) si cu continut relativ sarac de bacili. Limfocitele intalnite sunt CD4+ helper, CD8+ (natural killer, implicate In procesul de distrugere a celulelor infectate), aflate intr-un raport de 4,3/1, precum si asa-zisele celule neconventionale, care includ limfocite T receptori dublu negativ (DN) alfa beta - T si gamma delta - T (cu functii regulatorii), si numeroase limfocite producatoare de interferon y (puternic promotor al activarii macrofagice si stimulator al formarii de granuloame, Impreuna cu TNF-alfa) identificate fenotipic ca subpopulatie CDW29+. La periferia leziunii se gasesc numeroase limfocite si numerosi fibroblasti, care prin sinteza crescuta de fibrina Incearca delimitarea leziunii. Accesul bacililor la vasele sanguine sau limfatice este blocat, din acest moment nu se mai realizeaza noi diseminari. in interiorul leziunilor tipice (foliculi tuberculosi) exista zone centrale de necroza cazeoasa. In aceasta faza, mediatorii cei mai mult implicati In formarea de granuloame sunt interferonul y, interleukina IL-12 (stimuleaza limfocitele T - helper tip 1 Th1), IL-10 (cu efect antiinflamator) si factorial de transformare a cresterii (TGF-p).

In evolutie se produce fibrozarea leziunii, zona centrala de cazeificare calcificandu-se, in interiorul ei putand persista bacili vii, denumiti dormanti (metabolism foarte lent si timp de generatie mult crescut), mai ales In anumite zone particulare (apexurile pulmonare - mai putin bine vascularizate si aerate - zona dintre epifiza si metafiza osoasa - poseda capilare cu structura particulara, sinusoida , corticala renala - mentinuta hipoxica si acida pentru procesele tubulare de reabsorbtie si secretie - si procesele coroide ale meningelui cerebral), in timp ce in restul organelor se realizeaza sterilizarea.

La o minoritate din cei infectati (5%), datorita anumitor cauze favorizante (genetici, alimentari, comorbiditati), nu se poate controla multiplicarea germenilor, putand fi vorba de o reactie imuna cu instalare putin decalata, fie de intensitate mai mica. In aceste cazuri, zona centrala de necroza de cazeificare din leziuni creste odata cu numarul de bacili (bacilul Koch este lipsit de enzime proteolitice sau toxine care sa produca distrugeri tisulare, distrugerile reprezentand m fapt o auto-digestie sub actiunea enzimelor lizozomale provenite din macrofagele distruse), erodand arhitectura pulmonara. Produsul de necroza - cazeumul - se evacueaza printr-o fistula bronsica. Se realizeaza trecerea directa de la tuberculoza primara la tuberculoza secundara si leziunea caracteristica acesteia, caverna tuberculoasa. Concomitent, descarcarea in circulatie de produsi secundari de inflamatie - pirogeni, casexina, substante vasoactive - prostaglandine. prostacicline, impreuna cu efortul metabolic crescut determinat de turover-ul celular intens, determina instalarea sindromului de impregnare bacilara (subfebra/febra, inapetenta, pierdere ponderala, transpiratii intense, astenie/adinamie).

Teoretic, reinfecterea cu bacilul Koch conduce la declansarea unei reactii imune de tip IV - hipersensibilitate de tip intarziat. mediata celular, In care rolul central il detin limfocitele T4 cu viata lunga cu memorie antituberculoasa.

In practica, mijlocul de testare a intensitatii imunitatii antituberculoase (in fapt numarul efectiv de LT4 cu memorie specifica existent) este testarea tuberculinica. Tuberculina PPD (derivat proteic purificat) reprezinta un amestec inalt standardizat de antigene solubile din peretele bacterian (s-a sintetizat candva o cantitate foarte mare de produs, folosit ulterior in toata lumea PPD-RT 23, cu o concentratie de 2 u.i. pe doza) care simuleaza antigenic prezenta intregului bacil. Ca metode de inoculare s-au folosit inocularea in sacul conjunctival, testul cu scarificari multiple (mai ales in SUA), in prezent abandonate, si Intra-Dermo-Reactia IDR. Pentru realizarea testului IDR la PPD se inoculeaza 0,1 ml solutie PPD (2 u.i.) la nivelul antebratului, pe fata interna, la unirea 2/3 distale cu 1/3 proximala, cu ajutorul unui ac intradermic. La inocularea corecta, apare o bula palida, ischemica cu diametrul de 5-8 mm, cu aspect de coaja de portocala. Citirea rezultatului se face dupa 72 de ore. La persoanele sensibilizate anterior, la locul inocularii apare o zona de eritem-edem-induratie, maxima la 72 de ore, care se retrage dupa cateva zile, la locul inocularii putand ramane o zona de hiperpigmentatie (hemocromatoza). La nivelul zonei de hiperemie se observa o zona de infiltratie dermica (infiltratie perivasculara limfo-monocitara), supra-denivelata, al carei aspect (respectiv intensitate) este cuantificat de gradele Palmer:

  • Gradul I - infiltratie dura sau flictena
  • Gradul II - infiltratie elastica
  • Gradul III - infiltratie depresibila
  • Gradul IV - fara infiltratie aparenta

Se masoara diametrul transvers al infiltratiei. La persoanele imunocompetente, se considera o reactie pozitiva atunci cand diametrul depaseste 10 mm. La imunodeprimati (SIDA) se considera reactie pozitiva un diametru peste 6 mm.

Cu cat contactul imunostimulator (ultima infectie cu bacilul Koch) este mai recent, cu atat numarul de limfocite T purtatoare de memorie antituberculoasa este mai mare, iar intensitatea IDR-ului va fi mai mare. Limita de 10 mm a fost aleasa statistic ca separand raspunsul anamnestic de cel generat de infectia foarte recenta, actuala sau de boala. Semnificatie de infectie actuala au de asemenea alte doua fenomene:

  • Virajul tuberculinic - La retestare dupa 8-12 saptamani, reactia devine din negativa, pozitiva (semnificatie de primoinfectie).
  • Saltul tuberculinic - La retestare dupa 8-12 saptamani, reactia pozitiva trece de la un grad Palmer inferior, la un grad superior.

Exista posibilitatea unor reactii fals pozitive:

  • inocularea unei cantitati prea mari de tuberculina,
  • infectie cu micobacterii atipice,
  • retestarea la un interval mai mic de 8 saptamani - efect booster,
  • testarea prea aproape de o vaccinare BCG

precum si a unor reactii fals negative:

  • testare efectuata in fereastra imunologica, de anergie (30% din pleureziile la tineri sunt IDR-negative, afectarea pleurala fiind o manifestare a primoinfectiei, iar la retestarea dupa 2 luni evidentiaza virajul),
  • testarea unui pacient cu o forma grava, extinsa, de tuberculoza, al carui organism este mult prea epuizat, duce la o reactie negativa, retestarea dupa 2 luni, sub tratament antituberculos, pozitiveaza IDR-ul,
  • comorbiditate imuno-supresiva: SIDA, leucemie, limfom,
  • sarcoidoza (90% din cazurile de sarcoidoza acuta cu TBC au IDR-negativ),
  • tratament imunosupresiv: corticoterapie, citostatice.

Modelul experimental pentru imunitatea antituberculoasa este reprezentat de tuberculoza experimental la cobai si fenomenul Koch. Se utilizeaza cobaiul deoarece este lipsit de imunitate naturala antituberculoasa. Se inoculeaza subcutanat la nivelul coapsei, o cultura de micobacterii tuberculoase cu virulenta atenuata (bacil Calmette-Guerin). In 2 saptamani, apare un nodul dermic, care ulterior ulcereaza, persistand pana la exitus. Tabloul cuprinde adenopatie satelita inghinala, ulterior diseminare sistemica limfo-hematogena. La necropsie, se constata leziuni diseminate miliariforme in toate organele. Daca se inoculeaza o tulpina virulenta de bacilul Koch subcutan, la nivelul celeilalte coapse, dupa 4-6 saptamani, se remarca o reactie rapida, violenta, cu necroza locala, instituita in 72 de ore, lipsita de adenopatie satelita, fara diseminare limfo-hematogena, cu vindecare completa, dar fara influentarea leziunilor datorate primei inoculari, sau a decesului final. Reactia de hipersensibilitate de la a doua inoculare apare si daca se introduc bacili morti sau chiar fragmente proteice (tuberculina).

In vivo, organismul uman cu hipersensibilitate dobandita reintra in contact cu bacilul Koch, fie prin reinfectie, fie prin reactivarea leziunilor fibroase sau fibronodulare, reziduale in urma diseminarii postprimare, sau unui puseu anterior de TBC secundar.

Reactivarea presupune distrugerea structurii fibroase si chiar fibro-calcare, cu care organismul a izolat initial cazeumul solidificat in care persista bacili dormanti. Mecanismele prin care se realizeaza acest fenomen nu sunt prea bine cunoscute, se poate discuta de o diminuare temporara (sau nu) a capacitatii de aparare imuna, in special imunitatea celulara Rezultatul reactivarii este leziunea caracteristica tuberculozei secundare, caverna tuberculoasa. in interiorul acesteia, cresterea numarului de bacili este exponentiala, multiplicarea realizandu-se atat intracelular la nivelul stratului granulomatos de la periferie (responsabil de continuarea necrozei tisulare, respectiv de cresterea diametrului cavitar), unde exista un aflux permanent de macrofage si limfocite, cat in stratul de cazeum proaspat (produs de necroza recenta) care tapeteaza la interior caverna. Acest strat acid reprezinta mediul ideal de cultura pentru bacilul Koch, in interiorul caruia cresterea este limitata doar de suprafata totala a acestuia (suprafata interioara a cavernei). Eliminarea materialului necrotic, impreuna cu bacilii rezultati din diviziune se face prin bronhia de drenaj, numarul de micobacterii din caverna ramanand relativ constant, cresterea populatiei fiind conditionata de marirea diametrului cavernei. Extensia lezionala se face din aproape In aproape (afectand bronhii, vase, nervi, foite pleurale, elemente arhitecturale pulmonare), aparitia de noi focare pulmonare sau la distanta (diseminarea bronhogena sau limfo-hematogena) fiind mult timp limitate de reactivitatea imuna specifica (o manifestare clinica a fenomenului Koch). Tuberculoza pulmonara fiind o boala consumptiva, duce in timp la epuizarea acestei capacitati, permitand constituirea unor noi leziuni. In general, datorita evolutiei In pusee, o trasatura caracteristica a tuberculozei pulmonare este coexistenta leziunilor de varste diferite (sechele, leziuni infiltrative, infiltrativ-nodulare, eventual escavate, caverne tuberculoase tipice).

Se observa cu usurinta ca dobandirea hiperergiei tuberculinice pe cale naturala (primoinfectie cu bacili virulenti) include riscul persistentei unor bacili vii, dormanti, in interiorul structurii fibroase constituite In jurul focarelor de diseminare limfo-hematogena. De aici vine ideea de a oferi organismului uman pentru castigarea hiperergiei tuberculinice o tulpina de micobacterii cu virulenta atenuata (care sa se multiplice la locul inocularii, dar sa nu disemineze sistemic), sub forma unui vaccin. Datorita faptului ca toate micobacteriile prezinta aceeasi structura antigenica, pe baza careia se constituie memoria imuna si/sau se declanseaza raspunsul imun de hipersensibilitate, pentru acest vaccin a fost aleasa o tulpina de Mycobacterium bovis, cu virulenta atenuata prin cultivari multiple pe medii de cultura ce contin saruri biliare (provenind de la bovine) - de aceea denumit si bilivaccin. Tulpina a fost denumita dupa cei doi care au realizat primul vaccin de acest tip, Calmette si Guerin, in urma vaccinarii BCG (cu bacil Calmette-Guerin), se spera realizarea unei premunitii imune, care sa confere organismului uman o reactivitate sporita In momentul primei contagiuni naturale.

FACTORII FAVORIZANŢI AI TUBERCULOZEI (INFECŢIE ŞI IMBOLNĂVIRE)

  • I. Germen (expunere)
    • contaminare masiva
    • expunere prelungita/repetata
    • bacili virulenti
    • contact strans
  • II. Teren (apararea organismului gazda)
    • fond genetic - raspuns imun deficitar
    • varsta: 0-3 ani, pubertate, batranete
    • stari fiziologice speciale: sarcina, lehuzia
    • stari patologice (comorbiditati) ce scad capacitatea de aparare (acute si cronice)
    • terapii imunsupresoare (corticoterapie prelungita, citostatice)
  • III. Mediu (expunere/aparare)
    • subalimentatie cronica
    • epuizare fizica
    • stres
    • traumatisme soldate cu depresie imuna pasagera sau prelungita
    • nivel igienico-sanitar si cultural deficitar
    • locuinta insalubra
    • transhumanta. migratii
    • razboi, lagar
    • deficiente in lupta antituberculoasa in focar.

Ca un bilant al eficientei apararii antituberculoase, s-a constatat statistic ca un bolnav de tuberculoza pulmonara, pozitiv la examenul microscopic direct (considerat contagios), infecteaza intr-un an alte 11 persoane, dintre care doar 2 vor dezvolta vreo data boala (evident ca urmare a acestei contagiuni).

DIAGNOSTIC

DIAGNOSTIC ETIOLOGIC

Diagnosticul etiologic al TBC se poate face prin mai multe metode:

  • Diagnostic bacteriologic (sau fenotipic)
  • Diagnostic genetic (genotipic) si molecular
  • Diagnostic serologic
  • Diagnostic histopatologic

Diagnosticul bacteriologic pune in evidenta prezenta celulei bacteriene ca un intreg functional. Este calea cea mai raspandita de diagnostic. Traditional, cuprinde 3 metode: examenul microscopic direct, examenul bacteriologic prin culturi si inocularea la animale de experienta.

METODE DE DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIC AL TBC

Metoda

Variante

Sensibilitate

Avantaje

Dezavantaje

1. Microscopie

- examen direct

- examen prin concentrare (omogenizare + centrifugare/ flotatie)

a. Coloratie Ziehl-Neelsen

10.000

B.A.A.R./ml

Simpla

Rapida

Repetabila

Economica

Identifica

"sursele bacilare"

Sensibilitate redusa Nu diferentiaza bacili vii/morti Nu face diagnostic de specie

b. Coloratie cu fluorocromi

Asigura un contrast mai bun

Trebuie confirmata in Ziehl-Neelsen

2. Cultivare medii de cultura artificiale solide/lichide

a. Metoda clasica

10-100 bK/ml

Sensibila Specifica Precizeaza tipul si viabilitate Permite realizarea de antibiograme

Rezultat tardiv Laborios Exigent Costisitor

b. Metode moderne "rapide"

Mai rapid Foarte costisitor

3. Inoculare la cobai

1-10 bK/ml

Sensibila Apartenenta de grup

Foarte costisitor Foarte exigenta Tardiva Abandonata

Examenul microscopic

Examenul microscopic al unui frotiu realizat fie direct din produsul patologic, fie dintr-o colonie rezultata In urma cultivarii. Metoda se bazeaza pe proprietatea micobacteriilor de acid-alcoolo-rezistenta, tradusa prin relativa rezistenta la decolorare cu amestec de acid clorhidric cu alcool etilic, dupa o prealabila colorare. Aceasta proprietate apare la toate speciile de micobacterii, de aceea metoda identifica bacili acid-alcoolo-rezistenti (B.A.A.R). Proprietatea apare intr-o masura mai mica si la bacterii inrudite, Nocardia si Actinomicetele.

In cazul tuberculozei pulmonare, produsul patologic este reprezentat de sputa, aceasta fiind definita ca secretii bronsice eliminate prin cavitatea bucala (prin filiera cailor aeriene superioare).

De regula, daca exista expectoratie spontana, se utilizeaza un set de 3 esantioane de sputa (baterie denumita spot), recoltate spatiat pe parcursul a 24 de ore (descarcarea bacililor din leziuni poate sa nu fie continua, prin recoltare spatiata creste probabilitatea surprinderii acesteia). Fiecare esantion trebuie sa aiba cel putin 3 ml, sa fie de aspect purulent (cat mai putina saliva), sa nu fie hemoptoica (bacilii sunt retinuti fn reteaua de fibrina).

Daca pacientul nu poate expectora spontan, se pot utiliza tehnici de provocare: aerosoli salini (NaC110%), instilatii laringo-traheale cu ser fiziologic, sau se recolteaza la 24 de ore dupa o bronhoscopie (iritatia produsa de manevra instrumentala). De asemenea, se pot utiliza metode instrumentale: tubajul gastric matinal, cu realizarea examenului din aspirat (pacientii care nu pot expectora, precum copiii), sau m cursul unei bronhoscopii (aspirat bronsic sau chiar lavaj bronho-alveolar).

Daca se presupune ca sputa este pauci-bacilara (examen de control al tratamentului, sau leziuni pulmonare minime) se utilizeaza metode de concentrare, fie centrifugare, cu realizarea examenului din sediment, fie flotatie (modificarea tensiunii superficiale, permitand particulelor sa pluteasca la suprafata lichidului) cu realizarea examenului din pelicula de suprafata.

In fata unui produs muco-purulent, se procedeaza in modul urmator. se alege cu ansa sterila un fragment opac (presupus cazeum), care se striveste energic, in mod repetat, pe o lama curata, pana se realizeaza un strat suficient de subtire. Se spune despre un frotiu ca este corect realizat atunci cand prin transparenta frotiului se poate citi un ziar aflat la 10 cm distanta de lama (in acel moment elementele sunt in uni-strat).

Urmeaza fixarea frotiului fie cu alcool metilic, fie prin trecere rapida prin flacara (atentie sa nu se carbonizeze).

Colorarea frotiului se poate face prin mai multe metode, diferentiate intre ele prin metoda de facilitare a patrunderii colorantului in bacili (rezistenta la decolorare implica si rezistenta la colorare). Din acest punct de vedere, exista metode de colorare la cald si metode de colorare la rece.

Principala coloratie la cald este coloratia Ziehl-Neelsen. Se utilizeaza o solutie de fuxina fenicata diluata 1/10, cu care se acopera lama. Urmeaza colorarea, timp de 10 minute, prin 3-4 incalziri pana la emisia de vapori, dupa care se spala cu apa de robinet. Urmatoarea etapa este decolorarea cu amestec acid-alcool, timp de 2 minute. Se spala din nou lama, pana ce frotiul devine aproape incolor, sau cel mult roz. Recolorarea se realizeaza prin acoperirea lamei cu albastru de metilen 1%. Examinarea frotiului colorat Ziehl-Neelsen se face la microscop cu obiectivul cu imersie.

Dintre celelalte metode de colorare la cald, amintim coloratia vitala (Murohasi si Yosida 1957), cu verde malahit, care permite diferentierea bacililor vii (de culoare verde) de cei morti (de culoare rosie). Citirea se face de asemenea cu obiectivul cu imersie. Marele dezavantaj al metodei este faptul ca in 24 de ore culoarea verde se sterge, toti bacilii ramanand rosii.

Cea mai folosita metoda de colorare la rece este tehnica cu flurocromi (auramina - rodamina), utilizata pentru examenul microscopic in lumina ultravioleta (UV.). Examinarea frotiului se face intr-o camera intunecata, la un microscop cu sursa de iluminare o lampa cu UV., cu un obiectiv uscat (putere mai mica).

Citirea frotiului cu obiectivul cu imersie necesita parcurgerea a cel putin 100 campuri diferite (daca rezultatul pe 100 de campuri este de 1-3 bacili, se vor citi 300 de campuri). Pe un frotiu pozitiv in coloratie Ziehl-Neelsen, bacilii vor apare ca bastonase drepte sau usor incurbate, de culoare rosie, izolate sau grupate, intra- si extracelular, contrastand cu fondul albastru. Descrierea clasica este de "maci in camp de albastrele" (figura 13.1.). Exprimarea rezultatelor se face semicantitativ, astfel:

  • 0 B.A.A.R./100 campuri = negativ
  • 1 - 3 B.A.A.R./300 campuri = se repeta
  • 4 - 9 B.A.A.R./300 campuri = se comunica cifra exacta
  • 10 - 99 B.A.A.R./100 campuri = slab pozitiv (+)
  • 1 - 9 B.A.A.R./camp = moderat pozitiv (++)
  • 10 sau mai multi B.A.A.R./camp = intens pozitiv (+++)

Daca se realizeaza un frotiu dintr-o colonie de Mycobacterium tuberculosis uman, se remarca dispunerea caracteristica in benzi serpuitoare sau corzi (figura 13.2.).

Examenul cu lumina UV. se realizeaza cu un obiectiv slab maritor (doar 25x, fata de cel cu imersie 90-100x), ceea ce face ca dimensiunea unui camp microscopic sa creasca de 16 ori, ducand la scurtarea considerabila a timpului de citire. Acest lucru este posibil datorita contrastului superior, pe frotiul pozitiv bacilii aparand galbeni luminosi pe fond intunecat. Se citesc aproximativ 30 de campuri. Daca nu se gaseste nici un bacil, rezultatul este negativ, 1-5 B.A.A.R. se comunica ca atare, iar mai mult de 5 B.A.A.R. reprezinta rezultat pozitiv. Metoda este considerata insa doar de triere, fiind necesara un rezultat pozitiv trebuind confirmat printr-un frotiu colorat Ziehl-Neelsen.

Examenul microscopic direct are o serie de avantaje: este rapid (1 ora), permite punerea diagnosticului, respectiv declararea cazului (obligatorie, nominala, cu inscrierea in registrul national) si permite inceperea tratamentului specific, este ieftina, necesita o dotare de laborator minima, un personal cu pregatire medie, este repetabila si permite control ulterior de calitate.

Metoda are 3 mari dezavantaje:

  • 1. Are o sensibilitate redusa (pozitiva la concentratii mai mari de 10.000 bacili/ml sputa), ceea ce face necesara asteptarea rezultatului culturilor pentru bacilul Koch (pana la 2 luni) pentru confirmarea cazului. Din punct de vedere epidemiologic, se considera contagiosi doar pacientii pozitivi la examenul microscopic direct, aceasta sensibilitate redusa permitand depistarea surselor (test screening).
  • 2. Nu face diagnosticul de specie (diferentierea bacililor umani de cei bovini sau atipici). in cazul frotiurilor intens pozitive nu are importanta (doar TBC da astfel de incarcari), dar frotiurile cu 1 - 9 B.A.A.R. pot reprezenta o contaminare accidental cu micobacterii saprofite sau oportuniste din aerul sau apa din laborator.
  • 3. Nu precizeaza viabilitatea bacililor identificati. La examenul initial (de diagnostic) se considera ca toti bacilii eliminati sunt vii. Probleme apar in momentul controlului bacteriologic de monitorizare a evolutiei sub tratament, primul efectuat la 2 luni de la inceperea tratamentului. Pana in acest moment, pacientul, initial pozitiv, a urmat tratament intensiv, zilnic, cu 4 sau 5 medicamente antituberculoase (faza de debacilizare rapida), eficienta tratamentului traducandu-se prin negativarea sputei la examenul microscopic. Daca se intampla acest lucru, se poate trece la tratamentul intermitent, zis de consolidare, cu doar 2 sau 3 antituberculoase. Persistenta pozitivitatii frotiului obliga la prelungirea tratamentului zilnic inca o luna, cand se repeta examenul bacteriologic (posibil reactivitate individual redusa, sau eventuale chimio-rezistente). in fapt, este posibil sa apara fenomenul "frotiu pozitiv - cultura negativa", adica bacilii evidentiati sa fie morti, eliminati in cursul curatarii leziunilor, culturile efectuate concomitent sa fie negative dupa inca 2 luni.

Examenul bacteriologic

Examenul bacteriologic prin cultivare pe meciii artificiale al micobacteriilor se deosebeste de cel pentru bacterii nespecifice printr-o serie de particularitati. In primul rand prin durata foarte mare de incubare (de la cateva zile pentru Mycobacterium smegmatis, la Mycobacterium ulcerans la care sunt necesare mai multe luni). Acest fapt se datoreaza timpului de generatie (intervalul dintre doua diviziuni celulare) care pentru flora nespecifica este cuprins intre 30 minute si 4 ore, iar pentru micobacterii acesta ajunge la cateva zile. in cazul Mycobacterium tuberculosis timpul de generatie are 16-18 ore. Al doilea element particular este reprezentat de mediile speciale, Tmbogatite, necesare suplinirii caracterului de bacterie intracelular, al micobacteriilor patogene (in cazul Mycobacterium leprae nu s-a reusit cultivarea lui pe medii artificiale). Un mediu special pentru bacilul Koch necesita un continut bogat de proteine, lipide, glucide. dar si saruri de tier.

Mediile de cultura sunt lichide sau solide.

Mediile lichide favorizeaza o crestere mai rapida, in schimb sunt mai putin adecvate testelor enzimatice de tipizare. Prin adaugare de agenti tensioactivi (Tween 80) se pot obtine culturi de bacilul Koch in profunzime (in mod normal acesta creste doar la suprafata lichidului sub forma de pelicula, spre deosebire de tipul bovis care creste in toata masa lichidului, fiind favorizat de microaerofilie). Mediile lichide (Youmans, Dubos, Middlebrook) permit efectuarea culturilor pe lama, metoda rapida si comoda de diagnostic, dar care, necesitand agitare continua (produc aerosoli), cresc foarte mult riscul de infectare la personalul de laborator.

Mediul Middlebrook este utilizat la metodele moderne de cultivare rapida.

Mediile solide sunt cele mai utilizate in practica. Se folosesc medii pe baza de ou, si medii pe baza de agar.

Mediile pe baza de ou utilizeaza fie oul intreg, fie numai galbenusul, si sunt imbogatite cu amidon. Dintre aceste medii citam Lowenstein, Lowenstein-Jensen, Ogawa, Stonebrink, Hohn, Henjy, etc, acestea continand pe langa diferite saruri minerale si verde malahit (bactericid la pH acid pentru flora nespecifica de suprainfectie si coloreaza mediul conferind contrast pentru evidentierea coloniilor). La noi in tara se utilizeaza alaturi de Lowenstein-Jensen, mediul Tebeglud similar acestuia, dar fara verde malachit. Mediile se folosesc fie solidificate in eprubete inclinate (suprafata mediului este mai mare), fie in cutii Petri. Printre avantajele mediilor pe baza de ou mentionam ca sunt practice pentru efectuarea testelor enzimatice (testul niacinei) si ca ovalbumina inactiveaza acizii grasi toxici din sputa.

Mediile pe baza de agar contin numai principii nutritive simple, fiind mai putin susceptibile la suprainfectii. Fiind transparente, coloniile pot fi observate mai usor cu ajutorul unei lupe. rezultatul parvenind in 7-10 zile. Mai mult, pentru antibiograma includerea medicamentelor antituberculoase in mediu la rece permite pastrarea intacta a activitatii acestora (spre deosebire de mediile pe baza de ou la care unii dintre constituenti pot inactiva o parte din medicamente). Au dezavantajul ca mediile se usuca repede si sunt putin adaptate pentru teste enzimatice, fiind utilizate in cercetare, mai putin in diagnosticul clinic.

Pentru inoculare, primul pas il constituie decontaminarea sputei (prin definitie inalt contaminata cu flora nespecifica, in special oro-faringiana). Se pot utiliza metode chimice (cu hidroxid de sodiu, eventual cu adaos de antibiotice - penicilina) sau fizice. Se pot folosi mai multe metode de inoculare: cu picatura, cu centrifugare, metoda cu filtrare prin membrane milipor. La noi in tara se utilizeaza metoda de insamantare cu centrifugare.

Incubarea se face in termostat la 37 grade Celsius (temperatura optima de dezvoltare pentru bacilul Koch), la intuneric, de preferinta impreuna cu medii cultivate cu flora nespecifica (care sa produca excesul de bioxid de carbon necesar dezvoltarii bacilul Koch).

Prima citire se face la 24-48 ore, pentru surprinderea unei eventuale suprainfectii. Urmatoarea citire se face dupa o saptamana, pentru suprainfectii cu micobacterii nespecifice. Prima citire pentru bacilul Koch se face dupa 14 zile. O cultura se descarca din incubator, ca fiind negativa, dupa 60 de zile. Intre timp se supravegheaza saptamanal. Pentru depistarea precoce a cresterii (a coloniilor) se examineaza mediul cu lupa. Alte metode propuse (raclarea suprafetei mediului si realizarea unui frotiu, utilizarea Candida albicans ca indicator, etc) s-au dovedit nespecifice.

Rezultatul se exprima semicantitativ:

  • 0 colonii = rezultat negativ
  • Mai putin de 20 colonii/tub = se comunica cifra exacta
  • 20 - 100 colonii/tub = (+)
  • peste 100 colonii izolate (numarabile) = (++)
  • colonii confluente = (+++)

Figura 1.

Aspect microscopic frotiu pozitiv colorat Ziehl-Neelsen

Metodele moderne, de cultivare rapida, utilizeaza mediul lichid Middlebrook. Se folosesc 2 metode:

- BACTEC care contine acid palmitic marcat cu carbon radioactiv. Cresterea duce la eliberarea de bioxid de carbon radioactiv in atmosfera mediului.

Figura 2.

Aspect microscopic frotiu realizat din colonie de bacilul Koch, in coloratie Ziehl-Neelsen (se remarca dispunerea in benzi serpuitoare sau corzi)

- MbBact se masoara colorimetric modificarea culorii mediului determinata de cresterea bacilul Koch

Rezultatele sunt mult mai rapide decat prin metoda clasica, sensibilitatea este sporita, dar costurile sunt mult mai mari.

Examenul bacteriologic prin culturi are o serie de avantaje: este sensibila (pana la 10 bacili/ml sputa), este specifica, evidentiaza viabilitatea bacililor, face diagnosticul de specie, permite testarea sensibilitatii la medicamente (antibiograma).

Diagnosticul de specie se face urmarind mai multe criterii:

  • Viteza de crestere. Micobacteriile saprofite au crestere rapida, in 5-7 zile, Mycobacterium bovis mai lenta (45-60 zile), Mycobacterium kansasii foarte lenta (mai mult de 60 de zile), cea mai lenta crestere Mycobacterium ulcerans (mai multe luni).
  • Culoarea coloniilor (fotocromogene, scotocromogene, sau necromogene). Micobacteriile patogene sunt necromogene.
  • Aspectul culturilor: crestere, tip de colonie, mod de ocupare a mediului.
  • Teste enzimatice (prezenta anumitor enzime specifice in echipamentul tulpinilor izolate). De exemplu testul niacinei (90% din tulpinilor de bacilul Koch transforma niacina, nici o alta micobacterie nu o transforma), al catalazei (la cald, la rece), a diverselor amidaze, reductaze. transformarea nitritilor ?n nitrati, etc.
  • Sensibilitatea la chimioterapice sau alte substante (hidrazida acidului tiofen-2-carboxilic TCH, hidroxidul de amoniu, etc).

Daca organismul bacterian identificat este o micobacterie atipica, pentru diagnosticul clinic de micobacterioza este necesara o a doua cultura (din alt esantion de sputa) care sa identifice aceeasi bacterie (rise de contaminare accidental in cursul realizarii examenului). Micobacteriozele nu se declara (nu prezinta rise epidemiologic - nu exista contaminare interumana), dar problemele individuate terapeutice depasesc cu mult cele din TBC (micobacteriile atipice au chimiorezistente naturale initiale la medicamentele antituberculoase majore - Izoniazida si/sau Rifampicina -toate sunt rezistente la Pirazinamida), atat ca schema de tratament, cat si ca durata (se ajunge si la 36 luni de tratament).

In tabelul 3. se face o comparatie intre aspectele culturale cele mai frecvente a doua specii de micobacterii patogene, bacilul Koch si Mycobacterium bovis (sunt posibile si aspecte atipice, mai ales daca tulpina respectiva a fost tratata; bacilul BCG are aspecte culturale asemanatoare bacilul Koch).

Tabelul 3. Cresterea bacililor tuberculosi pe medii de cultura timp de generatie 18-24 de ore aspectul coloniilor (pe mediu Lowenstein-Jensen)

Bacilul uman

Bacilul bovin

- precoce (14-21 zile)

- crestere luxurianta

- colonii eugonice

- culoare galbuie

- proeminente, conopidiforme

- rugoase (tip R rough)

- dispunere cordiforma (pe frotiu realizat din cultura)

- tardiv (21-60 zile)

- crestere dificila

- colonii punctiforme disgonice

- culoare albicioasa, gelatinoase

- plate, netede, tip S (smooth)

- pe frotiu dispunere laxa, in gramezi

Metoda de examen bacteriologic prin culturi are unele dezavantajele: rezultat tardiv (pentru metoda clasica pana la 2 luni), este scumpa, este exigenta, usor supusa erorilor, necesita echipament de laborator complex, personal cu pregatire inalta. Metodele moderne au dezavantajul pretului foarte ridicat.

Testarea sensibilitatii la medicamentele antituberculoase poate folosi metode directe (direct din produsul patologic, necesita concentratii bacilare mai mari decat 10 bacili/100 campuri la frotiu) si metode indirecte. in cazul metodelor indirecte se foloseste metoda proportiilor (densitatea bacilara a inoculului este prea mica pentru a utiliza metoda discurilor, utilizata la flora nespecifica). Aceasta metoda, combinata cu cea a concentratii lor absolute, presupune inocularea unui numar aproximativ egal de bacili (produs patologic omogenizat sau suspensie omogena realizata din culturi) pe o serie de tuburi de cultura, dintre care unui este martor (mediu simplu), celelalte avand incluse medicamentele antituberculoase de testat, unele in doua concentratii (rezistenta este data de concentratia minima care inhiba total sau aproape total cresterea), iar altele la concentratia minima inhibitorie Se incubeaza, apoi la citire se numara coloniile de pe fiecare tub. Numarul de colonii de pe tuburile test se compara cu numarul de colonii de pe tubul martor. Daca raportul este sub 1%, tulpina testata este sensibila la medicamentul respectiv (datorita aparitiei spontane de bacili chimio-rezistenti in cursul multiplicarii pe mediul de cultura, prin erori de transcriptie genica, inhibitia cresterii poate sa nu fie totala). Un raport mai mare de 1% semnifica un grad de rezistenta (semnifica prezenta in inoculul initial, adica la pacient, de bacili chimio-rezistenti).

Pot fi folosite si metodele moderne de cultivare rapida (Bactec sau MbBact).

O metoda moderna de antibiograma este cea care utilizeaza micobacteriofagi purtatori de luciferaza. Se introduce in genomul unei tulpini de micobacteriofagi, prin inginerie genetica, gena care codifica enzima denumita luciferaza, pe care licuricii o folosesc pentru degradarea luciferinei, producand lumina. In acest mod tulpina infectata cu acesti fagi, devine capabila sa produca luciferaza. Daca se incubeaza pe medii lichide continand luciferina, se produce lumina. Daca in mediile de cultura respective se adauga tuberculostatice, metabolismul bacililor sensibili la medicamentul testat se opreste, oprindu-se producerea de luciferaza, respectiv de lumina. Rezistenta se traduce deci prin persistenta emisiei luminoase.

Examenul bacteriologic (examen microscopic si cultivarea) se utilizeaza, dupa cum am mai spus, si la monitorizarea eficientei tratamentului antituberculos, fiind efectuat la anurriite intervale fata de momentul inceperii terapiei, conform normelor stabilite prin Programul National de Control al Tuberculozei (vezi tabelul 5.).

Tabelul 5.

Categorii de bolnavi

Periodicitatea controlului

Direct

Culturi

Bolnavi noi

La 2, (3)* 4, 6, 10-12 luni de la inceperea tratamentului

2 produse

2 produse ’**

Retratament

La 3, 5, 8, 10-12 luni de la inceperea tratamentului**

2 produse

2 produse ***

' in cazul bolnavilor ramasi pozitivi la 2 luni, se repeta examenul la 3 luni de la inceperea tratamentului.

" Controlul periodic (T2. T4, etc, respectiv T3, T5, etc pentru retratament) se va efectua in primete zile ale lunii urmatoare de tratament, respectiv in primele zile dupa incheierea acestuia.

Cu efectuarea obligatorie a antibiogramei pentru tulpina izolata dupa 3 luni de tratament si cu ocazia oricarei reluari de tratament.

Pe langa diagnosticarea cazului de tuberculoza, examenul bacteriologic periodic permite clasificarea cazului:

  • Vindecat - pacient confirmat bacteriologic cu tratament corect efectuat care are cel putin 2 controale de sputa negative, din care unui in ultima luna de tratament;
  • Tratament incheiat - pacient cu tratament corect efectuat neconfirmat bacteriologic initial sau care nu are 2 controale de sputa negative, pentru a fi etichetat vindecat;
  • Esec terapeutic - pacient care este pozitiv la orice examen bacteriologic de sputa dupa luna a patra de tratament;
  • Abandon terapeutic - bolnavul care a intrerupt administrarea medicamentelor pe o perioada de cel putin 2 luni consecutive sau cumulate.

Inocularea la animate de experienta

Pentru acest tip de examen bacteriologic se prefera cobaiul, care o sensibilitate totala la infectia tuberculoasa. Cea mai folosita inoculare este cea subcutana la nivelul coapsei. Animalul se monitorizeaza 3 luni, dupa care este sacrificat. Se realizeaza disectia animalului si se noteaza extensia tuberculozei sistemice existente (aspect miliar) si se preleva fragmente tisuiare care se includ in parafina si se coloreaza inclusiv Ziehl-Neelsen. Teoretic este o metoda foarte sensibila (1 bacil/ml inocul), dar datorita costului ridicat (al animalului, hranei acestuia pana la sacrificare) si pretentiozitatii metodei, aceasta a fost practic abandonata.

Diagnosticul genetic si molecular (genotipic) urmareste identificarea unor componente specifice al celulei bacteriene, acestea putand fi fragmente nucleare (gene) specifice, sau constituent ai altor structuri (acizi micolici).

Metoda de electie in diagnosticul genetic este reactia in lant a polimerazei (Polymerase Chain Reaction - PCR), prin care un anumit fragment genetic este multiplicat pana la un nivel detectabil. In acest mod, se pot multiplica gene specifice genului, grupului (tuberculosis sau atipici), de specie sau chiar unei tulpini (filiatia cazurilor). Recunoasterea acestora se realizeaza cu ajutorul sondelor nucleare, construite astfel incat se identifice genele specifice de specie. Metoda pune rapid un diagnostic (o ora). Sondele nucleare pot fi utilizate pe material nucleic obtinut in orice mod, numai cantitatea sa fie mare (de exemplu dintr-o cultura). PCR nu se pot folosi in diagnosticul clinic, de zi cu zi, in special datorita sensibilitatii extrem de mari (un bacil pe tot produsul patologic), care poate duce la rezultate fals pozitive. Utilitatea metodei se regaseste in anchetele de filiatie, si in confirmarea etiologiei tuberculoase unor leziuni histopatologice, fixate in bloc de parafina.

Prin realizarea hartii anumitor gene (cartografierea genica) se poate pune diagosticul de chimiorezistenta. De exemplu, 90% din mutatiile care codifica rezistenta la Rifampicina se petrec la nivelul a doi codoni, iar studierea lor permite diagnosticul rapid. Au fost localizate genele la nivelul carora se petrec mutatiile care confera rezistenta si pentru celelalte medicamente antituberculoase, la ora actuala fiind in curs de realizare teste clinice.

Diagnosticul molecular se bazeaza pe tiparea cromatografica a moleculelor de acizi micolici, ceea ce permite incadrarea tulpinii izolate intr-un grup (tuberculosis sau atipici), cele mai mari molecule aparand la grupul tuberculosis.

Diagnosticul serologic se bazeaza pe identificarea de anticorpi anti-antigene specifice Mycobacterium tuberculosis de tip uman, la titruri semnificative de boala. Se utilizeaza o reactie de tip ELISA, pozitivitatea pune diagnosticul de tuberculoza, dar nu permite aprecierea localizarii. Este o metoda de sceening rapid al suspectilor, cei confirmati fiind trimisi pentru investigatii suplimentare.

Diagnosticul histopatologic bazeaza pe identificarea pe preparatul histologic a leziunilor tipice tuberculozei, respectiv a foliculului tuberculos (granulom epitelioid cu cazeificare centrala).

Este posibila, de asemenea, colorarea Ziehl-Neelsen a preparatului, cu identificarea directa a B.A.A.R.

Exista si un diagnostic macroscopic, pe piesa de exereza pulmonara constatandu-se ca formatiunea suspect tumorala (motivul interventiei) este de fapt un tuberculom.

RADIOLOGIA TUBERCULOZEI

Metodele de radiodiagnostic sunt doar orientative in tuberculoza, aspecte similare putand apare si in alte afectari pulmonare netuberculoase (micobacterioze, histoplasmoza pulmonara, alte infectii nespecifice cronice sau in curs de cronicizare). Un alt "deficit" al radiodiagnosticului este ca nu se poate aprecia, in mod real, activitatea leziunilor eventual tuberculoase, identificate (sechelare sau proces inflamator-infectios-activ).

Caracteristic pentru aspectul radiologic al tuberculozei primare este complexul primar (afectul primar - sancrul de inoculare -, limfangita intre el si adenopatia satelita, hilara sau mediastinala). Afectul primar se gaseste de obicei In jumatatea inferioara a campurilor pulmonare (mai bine ventilate), in apropierea pleurei viscerale. Totusi, de cele mai multe ori afectul nu este vizibil (sau cel mult dupa ce s-a calcificat), iar suspiciunea se ridica pe baza adenopatiei. Aceasta este de regula ipsilaterala (satelita). dar datorita particularitatilor de drenaj limfatic, poate fi uneori bilaterala.

Primoinfectia complicata poate avea urmatoarele manifestari radiologice:

  • Pleurezia serofibrinoasa;
  • O adenopatie voluminoasa poate determina compresie bronsica extrinseca, cu aparitia mai intai a unui mecanism de supapa, cu dezvoltarea unei hiperinflatii localizate, ulterior chiar atelectazie;
  • Fistulizarea adenopatiei intr-o bronsie, cu aparitia unei caverne ganglionare. Atunci cand fistula ganglio-bronsica este voluminoasa, poate determina stenozarea bronhiei, cu aparitia unei atelectazii, sau unei pneumonii retrostenotice, sau chiar pneumonie cazeoasa prin aspiratie;
  • Aparitia cavernei semnifica trecerea directa la stadiul secundar al bolii (tuberculoza primo-secundara).

Leziunea specifica tuberculozei secundare este caverna tuberculoasa, insa caracteristic pentru stadiul secundar este coexistenta leziunilor de varste diferite (tuberculoza evolueaza in pusee, eventuale extensii loco-regionale sau mai la distanta - diseminare limfohematogena sau bronhogena), de la leziuni sechelare fibronodulare, la leziuni cavitare.

In cazul TBC secundar, leziunile sunt localizate caracteristic la nivelul segmentelor apical si dorsal al lobilor superiori si in segmentul apical al lobului inferior (segmentul Fowler). Aceasta predilectie este asa de mare, incat putem afirma ca o afectare izolata a segmentului ventral al lobului superior nu are etiologie tuberculoasa.

In functie de leziunea radiologica dominanta, tuberculoza intratoracica se clasifica in:

  • Pleurezia sero-fibrinoasa
  • Tuberculoza infiltrativa
  • Tuberculoza nodulara
  • Tuberculoza cazeos-circumscrisa
  • Tuberculoza cazeos-extensiva
  • Tuberculoza cavitara
  • Tuberculoza miliara

S-a realizat o clasificare radiologica a TBC pulmonar, cuantificandu-se extensia lezionala si importanta leziunilor cavitare. Scorul lezional (de extindere) are 3 trepte:

  • Scor lezional 1 (forme minime) totalul leziunilor necavitare din ambii plamani nu depaseste volumul unei sfere cu diametrul de 3 cm.
  • Scor lezional 2 (moderat avansat) pentru leziunile diseminative suma lor sa nu depaseasca un hemitorace, sau in cazul leziunilor dense sau confluente (inclusiv volumul cavitatilor. daca exista) suma sa nu depaseasca jumatate din suprafata unui hemitorace sau o treime din volumul lui.
  • Scor lezional 3 (grav avansat) se depasesc limitele pentru categoriile anteriore

Scorul cavitar total:

  • "0" - caverna absenta
  • "?" - caverna incerta (fara caractere complete - contur complet, sau diametru mai mare de 2 cm)
  • "1 -una sau mai multe pierderi de substanta al caror volum insumat nu depaseste volumul unei sfere de 4 cm diametru
  • "2" - una sau mai multe caverne al caror volum insumat este mai mare decat pentru "1, dar mai mic decat al unei sfere cu diametrul de 8 cm
  • "3" - suma volumului cavitar depaseste "2"

Microradiofotografia (MRF) este o metoda de sceening al populatiei generale, justificata de numarul apreciabil de cazuri de tuberculoza complet asimptomatice, sau cele cu simptomatologie ignorata. Se efectueaza obligatoriu cu anumite ocazii (recrutare in serviciul militar, casatorie, angajari, etc). Un cliseu suspect necesita investigatii radiologice clasice si bacteriologice complete, fiind de prea mici dimensiuni pentru aprecierea lezionala corecta.

Tomografia computerizata este metoda mai putin uzuala de investigare a tuberculozei. Este rezervata diferentierii leziunilor maligne de cele tuberculoase, sau aprecierii unei afectari interstitiale de tip miliar.

BIOLOGIC

Se remarca un important sindrom inflamator biologic (VSH mult crescut, fibrinogen crescut, proteina C reactiva pozitiva), leucograma cu leucocitoza cu limfo-monocitoza (in stadii tardive apare leucopenie cu limfopenie). Anemia poate apare atat prin blocarea fierului in depozitele medulare, ca urmare a inflamatiei cronice, cat si autentic feripriva (consum crescut - crestere bacilara, dar si eventuale pierderi crescute prin hemoptizii repetitive). In caz de distructie pulmonara extensiva (sau complicatii gen pneumotorax, pleurezii sau empieme pleurale masive, pahipleurite extinse) cu afectare severa a functiei ventilatorii, poate apare insuficienta respiratorie acuta sau cronica, functie de rapiditatea instalarii disfunctiei ventilatorii (afectarea gazelor sanghine, a echilibrului acido-bazic).

Dupa inceperea tratamentului este necesara monitorizarea functiei hepatice si a celei renale, datorita riscului de efecte secundare ale terapiei.

CLINICA TUBERCULOZEI

In functie de momentul din ciclul natural al infectiei in care devine manifesta boala, discutam de tuberculoza primara (primoinfectie clinic manifesta) si tuberculoza secundara (reactivarea focarelor restante din diseminarea postprimara, reinfectii, sau recidive - un nou puseu evolutiv).

Primoinfectia tuberculoasa este apanajul copiilor de varsta mica (cu cat endemia este mai extinsa, cu atat scade varsta medie de primoinfectie, si invers, in tarile cu endemie redusa varsta medie de primoinfectie creste). Peste 90% din aceste evenimente sunt complet asimptomatice (primoinfectie benigna) surprinse ocazional radiologic, cu ocazia controlului contactilor in focar, sau investigarea unui viraj tuberculinic. Tuberculoza primara reprezinta restul de 10%. Tabloul clinic este dominat de tusea fara alta explicatie, cu o durata mai mare de 3 saptamani, deficitul ponderal mai mare de 10%, febra sau subfebra, eventuala kerato-conjunctivita flictenulara sau eritem nodos. Aspectul endobronsic poate fi sugestiv in caz de fistula ganglio-bronsica: reactie inflamatorie granulomatoasa exuberanta localizata, care poate chiar stenoza bronhia (aceste cazuri sunt eliminatoare de bacili, cazeumul din ganglion putand fi eliminat in exterior, fie aspirat in teritoriul distal bronsic, cu aparitia de noi complicatii). Pleurezia sero-fibrinoasa pare a fi legata de prezenta sancrului de inoculare imediat subpleural (la acest tip de pleurezie afectarea foitelor este minima, lichidul de tip exsudat fiind rapid resorbit, chiar in absenta tratamentului antituberculos). Necesita totusi evacuare, pentru a preintampina ca fibrina restanta sa se organizeze in pahipleurita.

Spre deosebire de cea primara, TBC secundara (ftizia) este forma caracteristica adultului, afectand persoanele de varsta activa (tinerii si adultii) in teritoriile cu incidenta ridicata, si batranii in tarile cu endemie scazuta.

Simptomele cele mai frecvent acuzate le prezentare sunt:

  • tusea cronica, de obicei productiva de sputa redusa cantitativ, mucoasa, cel mai frecvent muco-purulenta, uneori hemoptoica;
  • sindrom de impregnare bacilara: subfebra/febra, inapetenta, pierdere ponderala, transpiratii abundente mai ales nocturne, astenie, adinamie cu hipersomnie;
  • hemoptizia (poate apare atat in formele active avansate - cavitare - cat si datorita sechelelor) poate fi minima (cateva striuri sanguinolente) sau chiar masive, cu rise vital;
  • amenoree;
  • dezechilibrarea unui diabet zaharat, in prealabil controlat (necesar crescut de insulina datorita fagocitozelor intense).

Sunt frecvente cazuri le de ftizie complet asimptomatice (aproximativ 20% din cazuri), ceea ce justifica metodele de depistare activa. Debutul poate fi insidios (aproximativ 40% din cazuri) cu simptome nespecifice, motiv pentru care se intarzie prezentarea la medic. Debutul poate fi acut, fie de tip gripal (10-20%) cu tuse intensa, initial neproductiva, ulterior cu expectoratie sero-mucoasa, eventual muco-purulenta, febra ridicata (pana la 40 grade), mialgii, artralgii, stare generala alterata, fie de tip pneumonic (5%), diagnosticul de TBC fiind luat in considerare doar cand tratamentele antibiotice nespecifice nu dau rezultat. Uneori, afectiunea este demascata de o hemoptizie (aproximativ 20%).

Forme clinice

Pleurezia sero-fibrinoasa tuberculoasa

Pleurezia sero-fibrinoasa tuberculoasa reflecta afectarea diseminativa a foitelor pleurale, putand apare atat in tuberculoza primara, cat si in tuberculoza secundara. Diseminarea se poate face direct din focare tuberculoase subpleurale, pe cale limfatica sau hematogena, dar mecanismul poate fi doar imunologic (fenomen datorat hipersensibilitatii tuberculinice de tip intarziat). Aceasta ipoteza pare sustinuta de constatarea asocierii evidente cu primoinfectia, cu o latenta de 6-8 saptamani, in absenta unor leziuni pulmonare semnificative, cu culturi negative sau lichid paucibacilar. Totusi. afectarea infectioasa directa este frecvent evidentiata de examenul toracoscopic, cand se vizualizeaza granuloame pe suprafete extinse. Examenul macroscopic al lichidului descrie cel mai frecvent aspect sero-citrin, putand fi si hemoragic sau purulent. La examenul citologic al lichidului pleural se descriu frecvent numeroase limfocite (peste 90%), hematii intregi sau lizate, in numar variabil (de la rare la mase de hematii aspect macroscopic sero-hemoragic sau chiar hemoragic), rare PMN-uri, relativ rar aspect franc purulent (empiem tuberculos - deschiderea in pleura a unui focar tuberculos parenchimatos) si, caracteristic, foarte rare celule mezoteliale (sub 2% - afectarea pleurala pare insotita de o denudare extensiva a foitelor pleurale).

Biochimia lichidului pleural evidentiaza caracter de exsudat (proteine >3 g/dl), cu glicopleuria scazuta (mai ales in raport cu glicemia), adenozin desaminaza ADA crescuta (enzima specifica activitatii limfocitelor LT4, a carei dozare este o metoda sensibila si specifica, dar ADA este crescuta si in pleurezia din poliartrita reumatoida, cand si glicopleuria este foarte scazuta). Determinarea ADA in paralel cu raportul lizozim pleural/lizozim plasmatic (un raport mai mare de 2 creste probabilitatea etiologiei tuberculoase in defavoarea celei neoplazice).

Examenul bacteriologic (microscopie plus culturi) de rutina al lichidului pleural, desi diagnostic, este pozitiv in doar 11-15% din cazuri. Examenul bacteriologic din sedimentul obtinut prin centrifugarea intregii cantitati de lichid (utilizata in cercetare) este pozitiva in 40-50% din cazuri.

In practica curenta, diagnosticul se pune pe examenul histopatologic al unui fragment obtinut prin biopsie pleurala. in aproximativ 80% din cazuri se evidentiaza foliculi tuberculosi. Se pot realiza insamantari pe medii de cultura din fragmentul biopsiat, cu posibilitatea unei antibiograme ulterioare (contact de MDR-TB). Biopsia se poate realiza percutan, cu anestezie locala, sau in cursul unei toracoscopii (anestezie generala, cu intubatie oro-traheala).

Tratamentul de baza este cel medicamentos (caz nou - Regimul III, recidiva -Regimul II), dar se poate adauga (dupa cum am spus) corticoterapie in doze antiinflamatorie (0,5 mg/kgc Prednison) si evacuarea cat mai completa a lichidului, fie prin punctionari repetate, fie prin drenaj pe tub de dren (mai ales in empieme, cand tubul de dren constituie o cale convenabila si pentru spalaturi pleurale cu solutii dezinfectante).

Vindecarea se face, in conditiile unui tratament corect, cu sechele minime, dar uneori aderentele pleurale si ingrosarea foitelor (pahipleurita) pe suprafete extinse due la sindroame restrictive importante (plaman incarcerat), necesitand decorticarea chirurgicala.

Tuberculoza miliara

Tuberculoza miliara reprezinta o forma grava de diseminare tuberculoasa, descrisa la copil, ca manifestare a TBC primar, dar si la adult, in TBC secundar. Afectarea miliara poate fi sistemica (multiorganica), dar mai ales pulmonara. Mecanismul incriminat este diseminarea limfo-hematogena a infectiei din focarul tuberculos initial. Cum in mod obisnuit acest lucru este impiedicat (izolarea de vase prin tesut de granulatie, fenomenul Koch, etc), aparitia unei miliare semnifica un raspuns imun de foarte proasta calitate al pacientului respectiv. La nivel pulmonar, leziunile. reprezentate de foliculii tuberculosi, se gasesc initial numai in interstitiu, de unde rezulta, pe de o parte, sindromul restrictiv (eventual cu scaderea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilara), dar si negativitatea examenului bacteriologic -examen direct si culturi (inclusiv din lavajul bronho-alveolar). Prin evolutie, sunt treptat afectate alveolele, pozitivand sputa la examenul bacteriologic.

Radiologic se descrie o granulie: desen interstitial accentuat, cu numeroase opacitati micronodulare de intensitate subcostala sau chiar costala, cu margini difuze (inflamatie perilezionala), diseminate uniform (cu afectarea inclusiv a apexurilor), cu respectarea sinusurilor costodiafragmatice.

Eventualele biopsii (pleurale in pleurezie de insotire, hepatice, etc) pot surprinde diseminarea sistemica.

Tratamentul antituberculos (Regim l/Regim II) trebuie instituit fara intarziere, insotit de eventuala corticoterapie, tratament de sustinere (oxigenoterapie in caz de insuficienta respiratorie).

Vindecarea se poate face cu restitutio ad integrum, dar frecvent poate persista un desen reticulo-nodular mult dupa episodul acut.

Asocieri agravante ale tuberculozei

TBC si infectia HIV/SIDA - Tuberculoza constituie principala infectie oportunista in SIDA. Cele doua boli se agraveaza reciproc (Infectia HIV/SIDA distruge limfocitele T4, necesare opririi infectiei tuberculoase, iar TBC-ul stimuleaza multiplicarea acestor celule, ceea ce duce la cresterea replicarii virale, intrandu-se intr-o spirala descendenta care duce la decesul bolnavului). Cu cat depresia imuna (numarul de celule CD4 mai scazut) este mai mare, cu atat aspectul radiologic pulmonar este mai atipic, mergand pana la aspect normal la cei cu LT4 sub 200. Tratarea concomitenta a celor doua afectiuni (antiretroviral si antituberculos Individualizat) conduce chiar la vindecarea puseului tuberculos, cu ameliorarea SIDA.

TBC si neoplasmul bronhopulmonar - La nivelul cicatricilor tuberculoase vechi (in general sechele de afectiuni granulomatoase), dupa 10-20 de ani se poate dezvolta un adenocarcinom. Dezvoltarea acestuia distruge structura fibroasa, putand elibera eventualii bacili restanti sau nu. Acestia pot fi morti si sa pozitiveze pasager sputa la examenul microscopic (culturi negative = bacili "de sortie"), sau viabili (dormanti), cu reactivarea tuberculozei. Din punct de vedere al apararii imune, tesutul neoplazic este foarte slab, o eventuala necroza tumorala centrala putandu-se suprainfecta tuberculos. Tratamentul citostatic nu este contraindicat in tuberculoza, putandu-se realiza concomitenta celor doua tratamente.

TBC si ciroza hepatica - Ciroza hepatica este suficient de imunosupresiva pentru a facilita aparitia unei tuberculozei (infectie exogena sau reactivare endogena). Apar probleme de toleranta a medicatiei antituberculoase (HIN, RMP, PZM), acestea necesitand introducere treptata, eventual la doze reduse, cu testarea frecventa a functiei hepatice.

TBC si diabetul zaharat - Ca orice infectie, si tuberculoza este favorizata de prezenta diabetului. Semnificativa este dezechilibrarea diabetului: necesarul de insulina creste, ceea ce face ca eventuala echilibrare anterioara prin antidiabetice orale sa se piarda, necesitand trecerea pe insulina (chiar si asa diabetul se va echilibra doar dupa ce se obtine controlul terapeutic al tuberculozei). In D.Z. echilibrat prin insulina, in cazul suprapunerii TBC, este necesara cresterea dozelor.

TBC si insuficienta renala cronica - Asocierea ridica probleme de dozare a medicamentelor antituberculoase (SM si EMB). Daca pacientul se afla pe dializa cronica (care conduce la imunosupresie), tuberculoza este o complicatie frecventa.

TBC si supuratia pulmonara - 0 caverna tuberculoasa se poate suprainfecta, rezultand un abces secundar. In acest caz, baciloscopia este negativa (flora banala inhiba cresterea bacililor tuberculosi, dar si constituie un nor de fum care le ascunde).

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI PULMONARE

Este in primul si primul rand medicamentos, iar terapia chirurgicala, cea adjuvanta, ramanand pe plan secund.

Tratamentul medicamentos antituberculos

Pentru a intelege tratamentul tuberculostatic, sunt necesare cateva precizari.

  • 1. Tratamentul bactericid este eficient doar daca este administrat in perioada de diviziune celulara, iar cum teoretic bacilul Koch se divide intra vitam o data pe zi, medicamentele antituberculoase se administreaza in priza unica, intr-un interval cat mai scurt de timp (minute), zilnic in perioada de atac si intermitent in faza zisa de consolidare.
  • 2. Trebuie luat in calcul efectulbacteriostaticpostbactericid. in urma administrarii unei doze de antibiotic, teoretic bactericid, cu eficienta terapeutica de 90%, bacteriile supravietuitoare intra intr-o perioada de staza (putand sari peste o perioada de diviziune), a carei durata depinde atat de tipul bacteriei, cat si de antibioticul respectiv. Administrarea unei noi doze de antibiotic in acest interval este ineficienta. in cazul terapiei combinate antituberculoase, perioada de bacteriostaza se intinde pe 23 zile.
  • 3. Intr-o leziune tuberculoasa tipica (caverna = mediul de cultura ideal pentru bacilul Koch), sunt prezenti bacili cu viteze diferite de diviziune: rapida (zilnica), cu diviziune lenta si/sau intermitenta (o data la cateva zile) si bacili dormanti. Chiar si cei cu diviziune rapida nu intra toti in acelasi moment in diviziune. Bacilii pot trece, in functie de conditiile locale, dintr-o grupa in alta, schimbandu-si ritmul de multiplicare. Tratamentul antituberculos urmareste, in prima faza, diminuarea pana la disparitie a bacililor cu multiplicare rapida, in faza a doua administrarea intermitenta urmareste sa surprinda bacilii supravietuitori (cel mai probabil dintre cei cu multiplicare lenta/intermitenta sau dormanti) in momentul in care ar intra in diviziune.
  • 4. Rezistenta la medicamentele antituberculoase este fie naturala (de specie -Mycobacterium bovis este rezistent la Pirazinamida PZM, micobacteriile atipice si la Izoniazida HIN si/sau Rifampicina RMP), fie dobandita. Unicul mecanism prin care micobacteriile dobandesc rezistenta la tuberculostatice Tl constituie erorile de transcriptie genica din cursul diviziunii celulare, prin care gena care codifica substratul pe care ar urma sa actioneze medicamentul respectiv sufera mutatii, care exprimate impiedica legarea medicamentului si deci actiunea lui. Aceste mutatii au o probabilitate de aparitie, variabila in functie de medicament (pentru HIN 10'6, pentru RMP 10"7, pentru PZM 10"4, pentru etambutol EMB si streptomicina SM 10~3). In continuare este necesar sa folosim un model teoretic: luam in considerare o caverna tuberculoasa cu diametru de 2 cm. Pe suprafata interna a acestei cavitati pot trai aproximativ un milion (106) de bacili. Daca toti ar intra in diviziune zilnic, la fiecare 24 de ore numarul de bacili s-ar dubla. Cum rezistenta la HIN apare o data la un milion de diviziuni, rezulta ca dupa prima zi apare un bacil rezistent la HIN, a doua zi 4 (2 x 106 diviziuni plus multiplicarea primului bacil), etc. Cum caverna se comporta ca un bacteriostat (pana cand nu creste diametrul, nu pot supravietui in ea mai mult de 106 bacili), rezultatul multiplicarii zilnice se elimina prin bronhia de drenaj, bacilii cu chimiorezistenta avand aceeasi probabilitate de eliminare ca si ceilalti. Mai mult, varianta cea mai eficienta metabolic a bacilul Koch este cea salbatica (cu sensibilitate totala), fapt dovedit de selectia naturala. De exemplu, majoritatea tulpinilor de Mycobacterium tuberculosis care devin rezistente la HIN pierd enzima catalaza (nu catalaza este tinta actiunii HIN, dar probabil aceasta este codificata de o gena aflata in apropierea celei care codifica substratul actiunii acesteia, mutatia afectandu-le pe amandoua), deci acesti bacili au un handicap in conditii normale (absenta tratamentului cu HIN) fata de cei sensibili. Daca s-ar face monoterapie cu HIN, acest handicap metabolic nu ar mai conta, cresterea bacililor sensibili fiind oprita. Acest fenomen a fost observat practic dupa introducerea in terapie a primului medicament antituberculos realmente eficient, Streptomicina. Sub tratament, pacientii initial pozitivi (evident cu sensibilitate initiala) se negativau, pentru ca dupa 2 -3 luni sa se repozitiveze, toti bacilii eliminati fiind rezistenti la SMycobacterium Prin asocierea mai multor medicamente antituberculoase, probabilitatea de aparitie concomitenta de rezistenta medicamentoasa multipla - singura varianta neacoperita terapeutic - scade dramatic (la un regim cvadruplu HIN+RMP+PZM+SM probabilitatea este 10"20). In aceste conditii terapeutice, luand in considerare si faptul ca nu toti bacilii sunt in faza de multiplicare, rezulta ca este practic imposibil sa apara chimiorezistente.
  • 5. Dupa cum am mai spus, eficienta tratamentului nu este de 100%, ca rezultat numarul de bacili tinde asimptotic catre 0, fara a ajunge niciodata nul. Ţinta reala a tratamentului antituberculos este aducerea numarului de bacili la o proportie la care sistemul imun al gazdei sa reuseasca fie sa ii distruga (sterilizarea focarelor, idealul), fie sa Ti izoleze prin fibroza (persistenta de bacili dormanti). Reactivarea leziunilor tuberculoase fibroase poate semnifica fie un numar prea mare de bacili restanti -eventuale chimiorezistente initiale nedepistate - fie o reactivitate deficitara a organismului, retratamentul necesitand o asociere de 5 medicamente.

Practic, stabilirea intensitatii (numarului de medicamente asociate) unui tratament antituberculos necesita evaluarea aproximativa a numarului de bacili prezenti in organism, a conditiilor in care acestia se multiplica, a riscului de chimiorezistenta si a capacitatii de aparare a organismului respectiv. in acest mod chimioprofilaxia (IDR la PPD pozitiv, cu sanse de infectie activa, asimptomatic si cu radiografie pulmonara normala) - numar foarte mic de bacili, cu leziuni microscopice - se poate face cu un singur antituberculos (HIN), tratamentul cazurilor de TBC extrapulmonar, fara rise vital, si de TBC pulmonar necavitar cu extensie limitata se face cu o tripla asociere, cel al cazurilor de TBC extrapulmonar cu rise vital (meningita, miliara) si pulmonar pozitiv la examenul microscopic direct cu cvadrupla asociere, iar al cazurilor de recidiva, indiferent de localizare, cu cvintupla asociere, un timp mai indelungat (vezi tabelul 6.). S-a impus ca fiind necesara standardizarea regimurilor terapeutice initiale. conform Programului National de Control al Tuberculozei 2001 - 2005 (tabelul 7.).

Tabelul 6. Regimuri de chimioterapie initiala recomandate

Categorii de regim

Indicatii

Observatii

I

2 RHZE(S)7 + 4 RH*3

II

2 RHZES7 + 1 RHZE7 + 5 RHE3

III

2 RHZ7 + 4 RH3

In tuberculoza pulmonara:

- cazuri cu frotiu pozitiv

- cazuri cu frotiu negativ, dar cu imagine cavitara, leziuni extinse

In tuberculoza extrapulmonara:

cazuri cu prognostic sever prin localizare si/sau evolutie (meningo-encefalite, pericardite, miliara)

Pentru bolnavii aflati la primul retratament (recidive, esec si reluari dupa abandon)

Restul formelor de tuberculoza pulmonara (cu frotiu negativ si extensie limitata a leziunilor), pleurezie si alte localizari extrapulmonare*

La cazurile cu frotiu inca pozitiv la 2 luni: 3 RHZE(S)7 + 3 RH3

Sunt necesare antibiograme fiabile preterapeutic si la cazurile pozitive la 3 luni de tratament

H = Hidrazida, R = Rifampicina, Z = Pirazinamida, S = Streptomicina, E = Etambutol

Numarul trecut inaintea simbolurilor reprezinta numarul de luni iar ce! trecut postsimbol reprezinta rilmul de administrare.

Medicamentele antituberculoase sunt clasificate in:

  • De prima linie, subimpartite in majore sau esentiale (HIN si RMP) si minore sau de asociere (PZM, EMB si SM). Acestea sunt drogurile cele mai utilizate la nivel mondial in tratamentul oricarei localizari a TBC cu germeni sensibili, fiind cele mai eficiente si relativ ieftine.
  • De rezerva, droguri utilizate doar in caz de rezistenta la cele majore, sau de intoleranta (reactii adverse majore). Ele au o eficienta modesta, cu toleranta redusa si sunt scumpe Din aceasta grupa fac parte Tioamidele (Protionamida PTM si Etionamida ETM), fluorochinolone (Ciprofloxacina CPX si Ofloxacina OFX), Cicloserina (CS), unele macrolide moderne (claritromicina) si PAS.

Tratamentul bolnavilor cu chimiorezistenta la drogurile majore va fi individualizat in functie de antibiograma, toleranta, asocieri morbide si medicamente disponibile. Regimul adoptat trebuie sa aiba cel putin 3 medicamente (preferabil 4 sau 5), la care bacilii sunt inca sensibili sau care nu au fost administrate niciodata pacientului.

Tabelul 7. Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase

Medicament

Doze (mg/kgc)*

Doze maxime

Nr comprimate

6/7 sau 7/7

3/7

6/7 sau 7/7

3/7

6/7 sau 7/7

3/7

H

5

10

300 mg

600 mg

R

10

10

600 mg

600 mg

H100 + R150

3 cp.+ 1 R

4 cp+2 H

H150 + R300

2 cp

2 cp+3 H

H50 + R120 + Z300

5 cp+1H+1Z

Z

30

40

2 g

2,5 g

S**

20

20

1 g

1 g

E**

25

25

1,5 g

1.5 g

* Dozele (mg/kgc) sunt aceleasi la adulti si la copii **Se adapteaza doza in functie de clearance-ul creatininei

Ori de cate ori este posibil, se va pastra structura regimului, inlocuindu-se numai medicamentul antituberculos in cauza cu altul sau altele disponibile, folosindu-se cel mai apropiat (spre dreapta) medicament disponibil si inca neutilizat din lista urmatoare:

RMP, HIN. PZA, SM (AK, KM), ETM (PTM), CS, CPX (OFX), EMB

Astfel:

  • HIN sau RMP se inlocuiesc cu SM + PZM;
  • SM se inlocuieste cu kanamicina (KM) sau amikacina (AK);
  • PZM se inlocuieste ce EMB.

Tratamentul cu aceste medicamente, mai putin active, trebuie prelungit cel putin 12 luni, cu control bacteriologic lunar pana la negativare, si apoi trimestrial pana la terminarea tratamentului.

Pentru aceste cazuri se ia in calcul optiunea chirurgicala.

Inlocuirea unuia sau mai multor medicamente din regimurile standard, din cauza de rezistenta sau intoleranta/efecte adverse majore, sau schimbarea dozelor, a ritmului sau a duratei administrarii acestora (insuficiente de organ, comorbiditati), duce la individualizarea schemei terapeutice.

Criteriile de prelungire a tratamentului sunt majore (inlocuirea HIN si/sau a RMP. oprirea tratamentului cel mult 2 saptamani, imunosupresii - HIV/SIDA, insuficienta renala cu hemodializa, imunosupresie iatrogena) si minore (inlocuirea PZM si/sau SM, comorbiditati - diabet zaharat, silicoza, etc). In cazul prezentei unui criteriu major sau a intrunirii a cel putin 2 minore se prelungeste tratamentul la 9 luni.

Tratamentul chirurgical al tuberculozei, candva de baza (era preantibiotica), a devenit o optiune rezervata cazurilor a caror rezolvare prin tratament medicamentos este improbabila (cazurile cronice si cele cu chimiorezistente).

Din punct de vedere tehnic, discutam despre operatii de exereza (de preferinta urmand diviziunile anatomice pulmonare - lobectomii, pneumectomii), sau de interventii chirurgicale care incearca sa Jnchida" caverriele (prin disparitia spatiului cavitar, ritmul de diviziune al bacililor in interiorul leziunii scade dramatic, dandu-se astfel eficienta unui tratament de rezerva. Acest tip de interventii se fac numai atunci cand nu sunt posibile rezectiile pulmonare (existenta de leziuni active contralateral sau in parenchimul restant contraindica exereza - se faciliteaza deschiderea de noi caverne prin tractiune - dar si V.E.M.S. mai mic de 1000 ml). Dintre aceste interventii amintim:

  • Toracoplastia prin rezectia unui numar variabil de coaste (3-5) permite plamanului subiacent sa colabeze partial, cu inchiderea cavitatilor. Este aplicabila cavitatilor aflate la nivelul lobilor superiori, sau cel mult la nivelul apicalului inferior si determina un grad apreciabil de disfunctionalitate a membrului superior de partea respectiva.
  • Colapsul extraperiostal cu bile este aplicabila cavitatilor cu pereti duri, fibrosi, situate tot la nivelul lobilor superiori. In aceste cazuri realizarea directa a unei toracoplastii nu ar da rezultat, deoarece caverna nu ar colaba. Printr-o incizie intercostala se abordeaza pleura parietala, care este decolata cu grija de pe perete; se curata coastele din zona vizata de periost. in spatiul creat de colabarea plamanului, Tmpreuna cu cele 2 foite pleurale, se introduc un numar de bile de pingpong. Se inchide plaga, plamanul in reexpansiune se turteste de planul dur reprezentat de bile,"strivind" caverna.
  • In cazul localizarii leziunilor la nivelul unui segment pulmonar a carui bronhie este bine individualizata (cum este de exemplu bronhia segmentului Fowler), se pot inchide cavitatile (cavitatea) prin ligaturarea bronhiei, realizandu-se o atelectaziere cel putin partiala a segmentului. O varianta a acestei tehnici presupune ligaturarea concomitenta a pediculului vascular.

Interventia chirurgicala in sine este socogena, deci imunosupresiva, regula fiind ca solutia chirurgicala sa fie precedata de tratament medicamentos conform unei scheme teoretic eficiente (cel putin 3 luni), eventual pana la negativare, si de asemenea urmat de acelasi tratament pana la incheierea acestuia. Evident, atunci cand sunt absolut necesare (urgente cu rise vital - hemoptizii masive - pneumotorax secundar cu necesitate de drenaj, etc) se poate interveni "la cald", continuandu-se terapia antituberculoasa postoperator.

In ultima instanta, chirurgia este singura metoda de amendare a sechelelor tuberculozei (descarcerare pulmonara dupa pahipleurita extinsa posttuberculoasa, rezectia unui plaman distrus tuberculos, etc).

Corticoterapia in tuberculoza se utilizeaza in formele exsudative (afectari ale seroaselor, sau afectari de tip miliar sau bronhopneumonic). in afectarile seroase (serozite: pleurezii, pericardite, meningite) se administreaza cortizon in doza de 0,5 mg/kgc prednison, in ideea de a scurta perioada simptomatica, de a limita cantitatea de lichid exsudat, implicit cantitatea de fibrina ajunsa in spatiul dintre foitele seroaselor, cat si de a Tmpiedica organizarea ei fibroasa, care ar duce la aderente intinse intre aceste foite (in cazul meningitei ar putea astupa orificiile interventriculare, cu aparitia de hidrocefalie interna). Durata administrarii nu depaseste 10-14 zile.

in cazul miliarei tuberculoase, aceasta fiind o afectare inflamatorie interstitiala, determina o disfunctie ventilatorie de tip restrictiv, uneori mergand pana la insuficienta respiratorie. Corticoterapia in doze antiinflamatorii (0,5 mg/kgc prednison) restrange rapid fenomenul inflamator, cu ameliorarea semnificativa a functiei ventilatorii. In cazul afectarii extensive de tip bronhopneumonic, focarul pneumonic are la periferie o zona de parenchim cu arhitectura intacta, dar cu spatiile alveolare ocupate de exsudat inflamator. Daca plamanii sunt extensiv afectati, pot apare fenomene de insuficienta respiratorie. Corticoterapia are aici rolul de a recupera rapid aceste teritorii, care redevin functionale.

Profilaxia tuberculozei

Profilaxia primara

In populatia generala:

  • Vaccinarea BCG la nastere. Desi exista indoieli asupra eficientei profilactice a acestei masuri (studiul Madras), recomandarea OMS este ca vaccinarea la nastere sa fie obligatorie in tarile cu endemie ridicata.
  • Depistarea surselor - activa (ancheta in focar, ascendenta si descendenta) sau pasiva (control IDR periodic al copiilor, MRF) - si izolarea lor epidemiologica (internare).
  • Masuri igienice generale: aerisirea incaperilor, iluminare UV periodica, dezinfectarea suprafetelor cu solutii dezinfectante.
  • Tratamentul profilactic (chimioprofilaxia) se adreseaza starilor de infectie suspectate (IDR pozitiv) sau sigure (viraj tuberculinic - primoinfectie). Se realizeaza de regula prin monoterapie cu HIN pe o durata de maxim 6 luni. In zonele cu incidenta crescuta a chimiorezistentelor, se pot asocia 2 medicamente (HIN + PZM, sau HIN + EMB). Se spune ca tratamentul profilactic scade de 7 ori probabilitatea de dezvoltare a tuberculozei boala in urma acestei infectii.

Profilaxia secundara

Prima masura este tratamentul strict supravegheat (TSS sau DOTS), cu monitorizarea radiologica si bacteriologica a evolutiei. In acest scop se incearca stimularea aderentei pacientului de tratament (gratuitate de transport, eventuate stimulente ateriale sub forma de ajutoare alimentare, dar si masuri coercitive, care merg de la amenzi pana la aducerea la tratament sub escorta politiei).

Dupa incheierea tratamentului, pacientii raman m evidenta, urmand sa faca controale radiologice si bacteriologice semestrial, pana la 2 ani.

Figura 3.

Status post-pneumectomie dreapta, consecutiv unei toracoplastii intinse. Sechele fibroase si fibroza.

Figura 4.

TBC pulmonar fibro-ulcerat lob superior drept (se remarca retractia LSD, cu ascensiunea micii scizuri)

Figura 5

TBC pulmonar secundar fibro-cazeos-cavitar si infiltrativ nodular extins bilateral

Figura 6.

TBC pulmonar secundar fibro-cavitar lob superior stang

Figura 7.

TBC pulmonar secundar fibro-nodular si infiltrativ-nodular ulcerat lob superior drept

Bibliografie selectiva

1. E. Corlan. Tuberculoza pulmonara. in: Medicina interna vol. 1 sub redactia L. Gherasim. Ed. Medicala, 1998.

2 Programul National de Control at Tuberculozei 2001-2005 - Ministerul Sanatatii si FamHiei, Directia Generala de Promovare a Sanatatii si Sanatatii Pubtice. Comisia de Pneumoftiziologie. Bucuresti. 2001

3. Gh. Bungetzianu. Olga Moldovan. Investigatia bacter/ologica in Tuberculoza si Micobacterioze. Ed. Academiei Republicii Socialiste Romania, 1987.

4. T. Panghea, O Berceanu. Tuberculoza pulmonara, Sibiu, 1997.

Nomenclatura


A fost util articolul?


Comentarii 0

Adauga un comentariu


Toate materialele publicate pe site-ul Actinmed au un caracter didactic si nu inlocuiesc decizia profesionistilor in domeniul sanatatii. In caz daca observati simptome descrise in articolele publicate pe site va rugam sa va adresati medicului.
Contacte Harta site
© 2016-2017, All rights reserved